自纽约事件以来，托尼·史塔克为前所未有的焦虑症所困扰。他疯狂投入钢铁侠升级版的研发，为此废寝忘食，甚至忽略了女友佩珀·波兹的感受。与此同时，臭名昭著的恐怖头目曼达林制造了一连串的爆炸袭击事件。托尼当年最忠诚的保镖，就在最近的一次袭击中身负重伤。未过多久，托尼、佩珀以及曾与他有过一面之缘的女植物学家玛雅在家中遭到猛烈炮火袭击，险些丧命。而这一切似乎都与22年前偶然邂逅的那名科学家及其终极生物研究有关。即便有精密的铠甲护身，托尼仍无法排遣心底的焦虑。失去一切的他，该如何穿越来自地狱的熊熊烈火……
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